En retrou­vant une mysté­rieuse mallette ayant appar­tenu à son père, Peter entame une quête pour éluci­der la dispa­ri­tion de ses parents, ce qui le conduit rapi­de­ment à Oscorp et au labo­ra­toire du docteur Curt Connors, l’an­cien asso­cié de son père. Spider-Man va bien­tôt se retrou­ver face au Lézard, l’al­ter ego de Connors. En déci­dant d’uti­li­ser ses pouvoirs, il va choi­sir son destin…